Dans la dixième saison de la série, Sam et Dean Winchester (Jared Padalecki et Jensen Ackles) ont fait face à leur menace la plus personnelle à ce jour. La toute-puissante Marque de Caïn a menacé de consumer Dean, le transformant en l'un des monstres qu'il a passé sa vie à chasser. Pendant ce temps, une redoutable sorcière, Rowena (Ruth Connell), accède au pouvoir pour revendiquer sa position à la droite du roi de l'enfer, Crowley (Mark A. Sheppard). Une fois que Rowena s'est révélée être la mère de Crowley, le roi a été contraint de choisir entre sa famille et les Winchester - pendant que Sam, avec l'aide de l'ange déchu Castiel (Misha Collins), Crowley et quelques alliés improbables, menaient une bataille désespérée pour sauver Doyen de la Marque de Caïn. Prenant les choses en main, Dean a payé un prix terrible pour se libérer de la malédiction, mais avec la Mort vaincue et les Ténèbres libérées sur Terre, les Winchesters auront besoin de toute l'aide possible.
